21世纪经济报道 记者季媛媛 上海报道
近年来，全球生物医药领域经历了持续而深刻的变革。政策的引导促使生物医药产业全面创新转型，为创新型生物医药企业带来了新的发展机遇。特别是自2023年起，生物医药业务拓展至海外的趋势愈发强劲，中国在license out（许可输出）交易方面的数量稳步上升，标志着中国创新药物迎来了历史性的机遇窗口。
如今，许多创新药物项目在2024年上半年已经取得了显著成果：和黄医药的呋喹替尼在国际市场上的销售表现强劲；拥有重大授权交易的企业持续获得收益；多款国内研发的PD-1、ADC、CAR-T等高关注度创新药物的销售额持续增长；医疗器械领域也在海外市场取得了进一步的发展……
然而，与此同时，一些创新生物医药企业在海外市场的布局也遭遇了挫折。例如，2023年5月，EQRx由于战略改变，终止开发三款引进自中国的产品，其中包括凌科药业的JAK1抑制剂EQ121。同年9月22日，艾伯维由于战略调整，终止了与天境生物共同开发来佐利单抗（CD47）的协议。
面对这样的挑战，创新药物企业如何确保其“出海路径”稳健？在海通证券举办的2024上海先导产业大会暨第13届医药CEO论坛上，红杉中国MD曹弋博就此话题发表见解。他指出，企业经营和销售产品，或拓展至海外市场及进一步发展，是至关重要的。当前国内支付环境受限，拓展海外市场成为公司的一项重要战略。
曹弋博强调，在选择海外合作伙伴时，企业应抓住机遇，关注的不仅是合作伙伴的首付款，还应综合考虑其整体发展状况。在资金压力巨大的情况下，企业也需要考虑创新。
创新药“出海”成趋势
随着创新环境的持续改善，中国制药企业在海外开展的临床试验数量正稳步增长。根据中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的《中国新药注册临床试验进展年度报告》，从2020年至2023年，中国新药在国际多中心试验的数量从207项增长至286项。在2023年，国内药物临床试验占据了92.7%的比例（3988项），而国际多中心试验则占6.7%（290项）。
根据发表在《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇文章《中国创新药在美国的临床研发进展》，我国创新药在美国开展的临床研究主要集中在2019至2023年期间启动，显示出显著的增长趋势。在2007至2023年期间，共有177家中国本土药企的350款原研创新药在美国针对499个适应症开展了691项临床试验，其中包括399项1期临床试验、269项I期临床试验和83项II期临床试验。从临床试验的发起情况来看，70%由中国原研公司自主发起，27%的申办者是境外合作单位，剩余3%的申办者是境内合作单位。
从药物类型来看，这350款药物中包括82款（52%）新分子实体（NMES）、162款（46%）新生物制品（New Biologics）和6款（2%）中药。其中，小分子药物占比45%；抗体类药物中的单抗、双抗以及ADC分别占比22%、8%以及7%，细胞与基因治疗占比5%。
随着创新实力的不断增强，越来越多的中国创新药企正加速走向国际市场。例如，传奇生物的BCMA CAR-T西达基奥仑赛已获得美国、欧盟、日本等国批准用于治疗多发性骨髓瘤；和黄医药的呋喹替尼通过与武田制药的海外授权协议，实现了11.2亿美元的交易规模及销售分成；泽布替尼成功“出海”后，全球销售额总计达到80.18亿元，同比增长122.0%，其中美国市场贡献最大，销售额总计59.03亿元，同比增长134.4%。
海通证券分析认为，自2020年起，中国创新药开始加速授权海外，有望借助跨国企业的渠道拓展产品市场空间。交易价格与全球市场规模、产品效果及竞争格局密切相关，且多款中国创新药的海外总交易金额已超过10亿美元。
在曹弋博看来，药企“出海”主要的三大优势体现在现金流方面：首先，可以收取部分预付款；其次，原本需要自行承担的项目费用，现在可以通过平台合作，由合作方承担；第三，正如在中国企业中所见，建立销售团队是一项耗资巨大且充满挑战的任务。如果能有海外合作伙伴协助公司实现海外商业化，则将大大有益。因此，这三个方向均有助于企业在当前环境下节约成本。
荃信生物的首席商务官（CBO）、副总裁吴生龙也指出，对于本土创新药企而言，产品新上市的定价相对较低。因此，创新药企业若要实现价值的最大化，国际化发展，特别是关注支付端的主要市场，显得尤为关键。
“从今年开始，我们正着手对研发方向、策略以及海外拓展的思路进行调整。过去，业界普遍倾向于直接与跨国公司合作出海，而今我们也在探索与其他合作伙伴的可能性。无论是与机构合作还是采用其他形式，我坚信海外拓展乃大势所趋。产品管线与公司的能力及实力是相互匹配的过程，我们目前正持有这样的构想。”吴生龙表示。
打造创新出海路径
当制药企业考虑拓展海外市场时，它们将遭遇一系列实际挑战，这要求企业深思熟虑如何调整其未来研发的方向和策略，以满足海外市场的目标和需求。
根据《2024中国生物医药出海现状与趋势蓝皮书》（以下简称《蓝皮书》），中国创新药行业正从“引进”模式向“输出”模式转变，2023年共发生58起license-out事件，首次超过了license-in（许可引进）项目数量。从研发阶段来看，2022年以及2023年至2024年上半年期间，license-out交易主要集中在早期临床阶段的药品。2022年，处于临床I期、临床II期以及临床III期的药品占比达到52.5%。到了2023年至2024年上半年，这一比例进一步提升至62.0%。
License-out模式已成为2023年以来中国医药行业出海的主要方式之一。这一趋势基于近年来国产创新药资产价值得到众多跨国药企（MNC）的认可，例如GSK、诺华、BMS、罗氏、默克等。这些跨国药企收购的海外权益覆盖了化学药物、抗体药物偶联物（ADC）、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）等多个领域。此外，近期的license-out交易不再局限于百济神州、信达生物等生物科技公司（Biotech）。越来越多近年来新成立的生物科技公司，如宜联生物、安锐生物、舶望制药等，也开始积极参与这一模式，寻求与国际市场的合作机会。同时，传统转型药企如恒瑞医药在license-out交易中的活跃度也有所提升，这进一步证明了该模式在中国创新药出海战略中的重要性。
在资本市场上，联合开发模式被视为一种有前景的投资方式。然而，在国内，生物科技公司尚未普遍达到这一阶段。以传奇生物为例，在过去几年中，其产品上市前，政府的快速发展和对海外业务的投资是显而易见的。联合出资，各占一半资产和收益，涉及金额通常在十亿元以上。
曹弋博认为，只有少数公司具备开发海外市场的实力，并能因此获得巨大收益。在“出海”模式层面，“NewCo”为生物制药企业提供了一种创新的出海路径。“这是一种结合了联合开发、股权合作和授权的综合模式，试图在各种方案之间找到平衡点，既避免了直接出售而失去控制权，又不需要大规模的扩张。”
例如，领康生物医药集团近期以“NewCo”模式在印尼成立控股合资公司，其开发的LM008获得印尼政府首肯，成为印尼首个进入临床报批绿色通道的GLP-1双靶点激动剂。
采用NewCo模式，在实践中，本土企业会将少量金额授权给新的主体，而新主体则由公司和外部投资人共同持有。在产品开发阶段，公司会尝试与其他战略性项目合作。这种模式对原企业可能产生重大影响，部分现金回流后，可以支持其他业务的发展，并确保在技术改进中保持一定的发言权。同时，这也为企业在未来潜在收益中提供了更多参与机会的可能性。
“尽管这种模式看似具有许多优点，但同样面临诸多挑战。任何事情都有其两面性，在这种情况下，授权是一个相当大的挑战。不可能仅凭一项资产就吸引投资者进行开发，这需要建立在重要的关系基础之上。”曹弋博认为，海外开发除了需要资金投入外，还需要企业自身的实力以及新设立公司和新招募团队的开发能力。
把控国际化风险
在过去的一年中，众多国内企业将授权许可作为其发展的主要战略。然而，对于专注于创新药物的企业来说，鉴于国内支付环境的限制，“出海”之路同样充满挑战。因此，许多企业正在寻求国际发展机会，以最大化其价值。
《蓝皮书》强调，海外扩张不仅意味着开拓更广阔的市场和更多机遇，也意味着要面对更加错综复杂的国际环境，以及更高的风险和挑战。对于中国药企而言，这要求在加强研发能力的同时，提升对国际市场规则的理解和适应能力，以应对多方面的变量。
一方面，企业必须拥有产品的核心创新力和竞争优势，这包括新靶点、新机制的开发，以及现有药物的优化和改良。在此过程中，企业还需精心选择适合的国际化战略和模式，例如自主出海或合作出海，每种模式都有其独特的优势和特定的门槛要求；另一方面，对潜在的“出海”目的地进行深入细致的评估也是至关重要的，这涉及市场潜力、监管环境和竞争格局等多个关键因素。
关于“出海”策略的不足，曹弋博指出，中国企业在直接谈判中有时可能过于谨慎或保守，这可能导致提出的条件过高，吓跑潜在的国际合作伙伴，或使他们考虑其他选项。同时，价格可能没有调整到最佳状态。此外，投资还可以帮助企业进行经营梳理，好的产品需要具有明确的临床开发可能性和确定性，企业可以在项目不同的阶段考虑退出或者引进新投资人。
在过去的十年里，中小型并购交易逐渐增多，最近市场出现了新的发展趋势，新领域的竞争格局变得尤为关键。在市场规模庞大时，企业往往不得不进行早期交易，这是不可避免的。若不主动进行收购，企业可能会面临被其他公司收购的风险，因此，某些交易可能会提前进行。
“不同适应症的项目有不同的时间表，有些可能需要更早的决策，有些则可能需要更深远的谋划。在市场格局紧张时，各方可能更愿意考虑更早的项目。无论是买家还是卖家，都可以独立开放，尤其是具有一定差异化的创新药，它们在国际市场上能够吸引过多关注，并且具有差异化潜在成为该领域较好的产品，这才是最重要的。我们需要高速发展，通过创新走出自己的道路。”曹弋博说。
奥浦迈董事长肖志华认为，“出海”时最关键的是技术交流，需要海外客户认可我们的技术，要有机会切入进去，让对方体验我们的技术和产品性能。同时，海外市场的开拓需要坚定的信念，无论是在国内还是国外，优秀的产品都能找到匹配的市场。海外药企目前的成熟产品，匹配切入的可能性似乎有限，但独创性的产品无疑有其市场，将来一定会有更大的机会。
“海外市场的拓展并非一蹴而就。海外市场最大的优势在于其定价接受程度，如果市场认可的产品，即便价格较高，也能够接受溢价，优秀的产品从而可以卖出更高的价格，”肖志华指出，破局“内卷”的路径在于“外卷”。
“在这个过程中，我们需要信心、耐心和策略。这既非轻率之举，也不是一帆风顺的旅程，而是一个充满挑战和趣味的探索与学习过程。目前，国内市场大约有四分之一的潜力尚未被挖掘，如果我们能够持续改进，海外市场也将不断拓展。”肖志华强调。
